من أبرز السمات المميزة لمرض ألزهايمر تراكم بروتينات بيتا-أميلويد Amyloid-β في الدماغ، لكن هذا البروتين لا يوجد في صورة واحدة، بل يمر بمراحل مختلفة أثناء عملية تجمعه، حيث تبدأ بتجمعات صغيرة ثم تتحول تدريجيًّا إلى تجمعات أكبر وأكثر تعقيدًا، وصولًا إلى الألياف البروتينية الناضجة. ورغم ارتباط تجمعات بيتا-أميلويد بالمرض، فإن كيفية اختلاف تأثير هذه الأشكال المتعددة في خلايا الدماغ ما تزال غير مفهومة بالكامل. 

السؤال: هل تختلف آليات سمية تجمعات بيتا-أميلويد باختلاف مرحلة تكوّنها؟ 

تختلف تجمعات بيتا -أميلويد التي تتكون خلال مراحل عملية التجمع في بنيتها وخصائصها. لذلك طرح الباحثون سؤالًا رئيسيًّا: هل تؤدي التجمعات التي تتكون في مراحل مختلفة من عملية تجمع بيتا-أميلويد إلى أنواع مختلفة من الضرر في الدماغ؟ وبصورة أكثر تحديدًا، أرادوا معرفة ما إذا كانت التجمعات المبكرة والمتأخرة والألياف الناضجة تؤثر بطرق مختلفة في الخلايا العصبية والدبقية، وما الآليات الخلوية والجزيئية المسؤولة عن هذه التأثيرات؟

المنهجية: مقارنة تأثير مراحل تجمع الأميلويد-بيتا في خلايا الدماغ

بدأ الباحثون بتحضير بروتين Aβ42 في المختبر، ثم تركوه ليتجمع طبيعيًّا عند درجة حرارة 37 مئوية. وخلال عملية التجمع، جمعوا العينات في ثلاث مراحل مختلفة: بعد 30 دقيقة للحصول على التجمعات المبكرة، وبعد 60 دقيقة للحصول على التجمعات المتأخرة، وبعد 180 دقيقة للحصول على الألياف البروتينية الناضجة. بعد ذلك، استخدموا تقنيات تصوير فائقة الدقة والمجهر الإلكتروني لدراسة حجم هذه التجمعات، وشكلها، وتعقيدها، وعددها، والتأكد من اختلافها البنيوي.

بعد توصيف التجمعات، اختبر الباحثون تأثير كل نوع من التجمعات في شرائح حية من منطقة الحُصين في أدمغة فئران صغيرة، وهي منطقة دماغية مسئولة عن التعلم والذاكرة وتتأثر مبكرًا في مرض ألزهايمر. ثم راقبوا استجابة الخلايا العصبية والخلايا الدبقية الدقيقة، وقيّموا التغيرات في النشاط العصبي والاستجابة الالتهابية، وفقدان المشابك العصبية. كما قيموا اللدونة المشبكية، وهي قدرة نقاط الاتصال بين الخلايا العصبية على التغير سواء بزيادة قوتها أو إضعافها بمرور الوقت استجابة لمدى نشاطها، وتعد آلية خلوية أساسية للتعلم والذاكرة. 

ولفهم أسباب اختلاف السُمية، أجرى الباحثون تجارب إضافية لاختبار قدرتها على زيادة نفاذية الأغشية عن طريق إحداث ثقوب في أغشية الخلايا ورفع تركيز الكالسيوم داخل الخلايا العصبية. كما استخدموا دواءً يثبط مستقبلًا مناعيًا يسمى TLR4 لمعرفة ما إذا كان إيقاف هذا المسار يقلل من الأضرار التي تسببها التجمعات المتأخرة.

التجمعات المبكرة والمتأخرة تُلحق أضرارًا مختلفة بخلايا الدماغ

أظهرت النتائج أن التجمعات المبكرة والمتأخرة من أميلويد-بيتا 42 لا تسبب التأثيرات نفسها. فقد كانت التجمعات المبكرة أصغر حجمًا وأكثر قدرة على زيادة نفاذية أغشية الخلايا العصبية، مما أدى إلى ارتفاع مستوى الكالسيوم داخلها، وإضعاف قدرتها على اللدونة المشبكية. 

أما التجمعات المتأخرة، فكان تأثيرها أكثر وضوحًا على الخلايا الدبقية الدقيقة. فقد حفزت استجابة التهابية قوية، وزادت إنتاج جزيئات التهابية، وزيادة ابتلاع المشابك العصبية، وفرط النشاط العصبي، إلى جانب اضطراب اللدونة المشبكية. 

في المقابل، لم تُظهر الألياف البروتينية الناضجة تأثيرات سامة واضحة في معظم الاختبارات.

كما وجد الباحثون أن تثبيط مستقبل TLR4 حدّ بصورة كبيرة من الاستجابة الالتهابية التي أحدثتها التجمعات المتأخرة، ومن ابتلاع المشابك العصبية، وأعاد بعض مؤشرات النشاط العصبي واللدونة المشبكية إلى مستويات قريبة من الطبيعي. وتشير هذه النتائج إلى أن جزءًا كبيرًا من التأثيرات الضارة للتجمعات المتأخرة يعتمد على تنشيط الخلايا الدبقية الدقيقة عبر مسار TLR4.

وتخلص الدراسة إلى أن سمية بيتا-أميلويد لا تعتمد فقط على وجود البروتين فحسب، بل تتأثر أيضًا ببنية تجمعاته والمرحلة التي يمر بها أثناء عملية التجمع، إذ يمكن للتجمعات المبكرة والمتأخرة أن تُحدث الضرر عبر آليات خلوية وجزيئية مختلفة. 

ماذا بعد؟

تشير هذه النتائج إلى أن اختلاف آليات السمية بين تجمعات بيتا-أميلويد قد يستدعي استراتيجيات علاجية مختلفة تستهدف كل نوع منها وآلية تأثيره. وقد يساعد ذلك مستقبلًا في تطوير علاجات تستهدف أكثر من مسار مرضي في الوقت نفسه، إلا أن هذه النتائج تحتاج إلى مزيد من الدراسة، خاصة في نماذج بشرية، قبل تحديد إمكان تطبيقها علاجيًا. 

على الهامش:

بيتا-أميلويد: بروتين يمكن أن يتجمع بصورة غير طبيعية في أدمغة مرضى ألزهايمر، ويُعد من أبرز العلامات المرتبطة بالمرض.

الحُصين Hippocampus: منطقة في الدماغ مسؤولة عن تكوين الذكريات والتعلم، وتتأثر في المراحل المبكرة من مرض ألزهايمر.

الخلايا الدبقية الدقيقة Microglia: الخلايا المناعية الرئيسية في الدماغ، التي تراقب الأنسجة العصبية وتستجيب للإصابات والتغيرات، وقد يؤدي تنشيطها بصورة مفرطة إلى التهاب عصبي وإلحاق الضرر بالخلايا العصبية.

اللدونة المشبكية Synaptic plasticity: قدرة الخلايا العصبية على تقوية أو إضعاف الاتصالات بين الخلايا استجابةً للنشاط، وهي من الآليات الأساسية للتعلم وتكوين الذاكرة.

TLR4: مستقبل يوجد على سطح الخلايا المناعية، يؤدي دورًا مهمًا في تنشيط الاستجابة الالتهابية عند التعرف إلى إشارات الخطر.