يُقدَّر عدد المصابين بالخرف حول العالم بنحو 57 مليون شخص، ويُتوقع أن يقارب هذا العدد 153 مليونًا بحلول عام 2050 [1]. للأسف، هذا التزايد يظهر على نحوٍ غير متساوٍ جغرافيًا، فأكبر ارتفاع متوقع في العالم يقع في شمال إفريقيّة والشرق الأوسط، حيث يُنتظر أن يرتفع عدد المصابين إلى أكثر من أربعة أمثاله [1]. ويعد مرض ألزهايمر هو السبب الأكثر شيوعًا للخرف، لكنه ليس سببه الوحيد.

على مدى عقود، كان الطريق إلى التشخيص يبدأ من الأعراض: نسيان يتكرر، وكلمات تضيع، وقرارات تتعثر. غير أن التغيرات التي يُحدثها المرض في الدماغ تسبق هذه الأعراض بسنوات طويلة، قد تمتد إلى عقدٍ أو أكثر. هذا الفارق الزمني بين بداية المرض وبداية ملاحظة أعراضه هو ما تحاول المؤشرات الحيوية Biomarkers أن تقلّصه عن طريق الاستشعار المبكر. والمؤشر الحيوي، ببساطة، هو تَغَيرٌ قابل للقياس داخل الجسم، يدل على وجود المرض أو على مرحلته، من دون انتظار ما يلاحظه المريض أو أهله على المستوى السلوكي.

حتى وقت قريب، كان قياس هذه المؤشرات حكرًا على وسيلتين مكلفتين، هما تحليل السائل الدماغي الشوكي الذي يُسحب بالبزل القطني (١)، وتصوير الدماغ بالإصدار البوزيتروني Positron Emission Tomography (٢). أما اليوم، فقد أمكن التقاط أثر بعض المؤشرات الحيويّة نفسها في الدم مباشرة. يستعرض هذا المقال هذه المؤشرات، وكيفية قياسها، وأين تقف التقنيات القادمة، وما الذي يفصلها بَعدُ عن عيادات العالم العربي؟

أي المؤشرات تُقاس؟ ولماذا؟

صنّفت المعايير التشخيصية المحدَّثة لمرض ألزهايمر، الصادرة عن جمعية ألزهايمر Alzheimer's Association في عام 2024، المؤشرات الحيوية في فئات بحسب ما تكشفه [2]. الفئة الأولى، وهي الأساسية، تدل على التغير المميز للمرض، أي تراكم بروتين الأميلويد بيتا Aβ خارج الخلايا العصبيّة، وتغير بروتين تاو Tau داخلها. ولهذا كان قياس الأميلويد بيتا المكون من 42 حمضًا أمينيا (Aβ42)، وهو الصورة الأكثر ميلًا إلى التكتل، من أوائل المؤشرات المعتمدة. ولأن كمية الأميلويد بيتا التي ينتجها الجسم تختلف من شخص إلى آخر، لا يُقرأ أميلويد بيتا 42 وحده، بل يُقاس نسبةً إلى صورة أقصر منه هي أميلويد بيتا 40، الأقل ميلًا إلى التكتل. فإذا انخفضت النسبة بينهما، دل ذلك على أن أميلويد بيتا 42 يُحتجز في لويحات داخل الدماغ، لا على أن الجسم ينتج منه كمية أقل. أما تاو، فيُقاس في صورته المفسفرة Phosphorylated tau، أي بعد أن ترتبط به مجموعات فوسفات في مواضع محددة من سلسلته، وهو تغير كيميائي يزداد في ألزهايمر. تتعدد هذه المواضع، وأبرزها الموضع 217 ولذلك يُسمى هذا المؤشر  بي-تاو 217 (p-tau 217)، وقد تبيّن أنه أدق صور تاو المفسفر، حين يُقاس في الدم، في تمييز من لديهم تغيرات لمرض ألزهايمر في الدماغ عن غيرهم [2]. تنص المعايير الجديدة صراحةً على أن نتيجة غير طبيعية في مؤشر واحد من هذه الفئة كافية لإثبات التشخيص، دون انتظارٍ للأعراض [2]. وهذا تحول عميق، إذ صار المرض يُعرَّف «بآثاره الحيوية» داخل الجسم  لا «بمظاهره السلوكيّة».

هناك فئة ثانية من المؤشرات لا تخص ألزهايمر وحده، بل تدل على ما يحدث للنسيج العصبيّ عمومًا. منها الخيط العصبيّ الخفيف Neurofilament Light Chain، وهو بروتين بنيوي يتسرب إلى السوائل عند تلف الخلايا العصبيّة بصرف النظر عن سببه. ومنها البروتين الحمضي الليفي الدبقي Glial Fibrillary Acidic Protein، الذي يرتفع عند تنشيط الخلايا النجمية الداعمة للأعصاب، فيدل على وجود استجابة التهابية [2]. هذان المؤشران لا يُشخّصان المرض، لكنهما يقيسان حجم الضرر وسرعته، ولذا يُستخدمان في متابعة تطور الحالة أكثر من تحديدها.

فإن كان أخذ عينة الدم أيسر بكثير من البزل القطني، فلماذا تأخر قياس هذه المؤشرات فيه كل هذا الوقت؟ 

هذا منبعه صعوبة القياس،  لأن ما يعبر من هذه البروتينات من الدماغ إلى الدورة الدموية كمية قليلة التركيز، أدنى كثيرًا من تركيزها في السائل الشوكي الملامس للدماغ، حتى إن تركيزها في البلازما، وهي الجزء السائل من الدم بعد فصل خلاياه، يُقاس بأجزاء من التريليون من الجرام في كل مليلتر، وذلك وسط آلاف البروتينات الأخرى الأعلى تركيزًا. وهنا تحديدًا يبدأ التحدي التقنيّ.

كيف يُلتقط أثر بروتين بهذا الخفاء؟

١. المقايسة المناعية التقليديّة

الوسيلة المعتادة لقياس بروتين ما في عينة هي المقايسة المناعيّة المرتبطة بالإنزيم Enzyme-linked Immunosorbent Assay، أو اختصارًا إليزا ELISA، إذ يُلتقط البروتين المستهدَف بجسم مضاد، ثم يرتبط به جسم مضاد ثانٍ يحمل إنزيمًا يولّد إشارة ضوئية أو لونية، فتُقاس شدة الإشارة الكلية في العينة. غير أن هذه الطريقة تفقد قدرتها حين يقل عدد الجزيئات إلى حد تختفي معه الإشارة في الضجيج Background noise.

٢. عدّ الجزيئات واحدًا واحدًا

جاء الحل في عام 2010 من فكرة بسيطة في ظاهرها، فبدلًا من قياس إشارة مجمّعة، يُعزل كل جزيء على حدة ويُعدّ. في تقنية المصفوفة أحادية الجزيء Single Molecule Array، أو اختصارًا سيموا SiMoA، تُلتقط البروتينات على كريات مجهرية مغلفة بأجسام مضادة، ثم تُحبس كل كرية في حجرة لا يزيد حجمها على خمسين فمتولترًا، أي لا تتسع إلا لكرية واحدة، فتُصوَّر الحجرات وتُعدّ التي أضاءت. بهذه الطريقة أمكن الكشف عن بضع عشرات من الجزيئات في العينة، وقياس بروتينات في مصل الدم بتركيزات تقل عن الفمتومولار (٣)، أي أدنى كثيرًا مما تبلغه تقنية إليزا المعتادة [3]. هذه التقنية، وإن لم تُصمَّم لألزهايمر في الأصل، فإنها فتحت الباب أمام قياس تاو المفسفر وأميلويد بيتا في الدم لأول مرة بدقة معتبرة.

٣. من المختبر إلى العيادة

كانت الخطوة التالية نقل هذه الدقة إلى أجهزة آلية يمكن تشغيلها في مختبر عادي، وهو الطريق من نتيجة المختبر إلى الممارسة السريرية الذي تتبعه المراجعات الحديثة [4]. وقد اختُبر ذلك على نطاق واسع في دراستين متتاليتين، الأولى عام 2024 وشملت أكثر من 1200 مريض يشكون أعراضًا إدراكية [5]، والثانية عام 2025 على منصة آلية بالكامل وشملت نحو 1800 مشارك [6]. وفي الدراستين صنّف فحص الدم الغالبية العظمى من المرضى تصنيفًا صحيحًا [5، 6]، بل تفوّق بوضوح على تشخيص الأطباء المعتمد على التقييم السريري وحده [5]. 

هذه الأدلة هي التي مهّدت لاعتماد هيئة الغذاء والدواء الأمريكية في مايو 2025 أول فحص دم لتشخيص ألزهايمر، وهو يقيس نسبة بي-تاو 217  إلى أميلويد بيتا 42 في البلازما. غير أن الاعتماد حصر استخدامه في البالغين فوق الخامسة والخمسين ممن ظهرت عليهم الأعراض، وفي مراكز الرعاية المتخصصة، فلا هو فحص مسح للأصحاء ولا أداة تشخيص مستقلة [7].

٤. المستشعرات الحيوية الكهروكيميائية

في مسار موازٍ، يسعى الباحثون إلى إحلال مستشعر حيوي صغير Biosensor محل المختبر المركزي. وأقرب مثال مألوف له جهاز قياس السكر في الدم، الذي يقرأ تركيز الجلوكوز من قطرة دم عبر تفاعل كهروكيميائي على شريط صغير. والفكرة هنا مشابهة، غير أن ما يُراد التقاطه هو بروتين قليل التركيز، ولذلك يُثبَّت على سطح القطب  جسم مضاد، أو ما يشبهه مثل أبتامر Aptamer  (٤). وحين يرتبط البروتين المستهدَف بالسطح تتغير الخصائص الكهربية للقطب بمقدار يمكن قياسه. وبفضل المواد النانوية، كالجرافين وجسيمات الذهب النانوية، التي تضاعف مساحة السطح وتسرّع انتقال الإلكترونات، بلغت بعض هذه المستشعرات حدودًا للكشف تقل عن بيكوجرام واحد في المليلتر، أي جزء من تريليون جزء من الجرام، لبروتينَي تاو وأميلويد بيتا في عينات المصل والبلازما والسائل الشوكي [8, 9]. 

٥. المستشعرات الضوئية

أما المستشعرات الضوئيّة، فتستفيد من ظاهرة رنين البلازمون Surface Plasmon Resonance (٥) على أسطح الذهب النانوية، فيتغير الضوء المنعكس عن السطح بمجرد ارتباط البروتين به، دون حاجة إلى ربطه بجزيء زائد قابل للرصد. وقد أظهر تصميم قائم على قضبان الذهب النانوية قدرته على قياس تاو في بلازما المرضى مباشرة، والتمييز بين مصابي ألزهايمر والأصحاء المتقاربين معهم في العمر، بعد معالجة العينة بعامل كيميائي يُضعف ارتباط البروتين بغيره من البروتينات [10].

ما يميز هذا الجيل من الأجهزة ليس الحساسية وحدها، فتقنية المصفوفة أحادية الجزيء (سيموا) بلغتها قبله، بل التكلفة والحجم وسرعة النتيجة، وهي شروط تجعل الفحص ممكنًا خارج المختبرات المركزية. لكن معظم هذه النتائج ما يزال يُسجَّل في محاليل معملية أو في عينات قليلة العدد. والفجوة بين الأداء في المختبر والأداء في عينة مريض حقيقية هي ما ينبغي تقليصه قبل الحديث عن أي استخدام سريري [8]. ويَصدُق ذلك أيضًا على الأدوات الرقمية الناشئة، كتحليل الكلام، إذ نبّه بعض الباحثين إلى أن صلاحيتها في لغات غير الإنجليزية لم تُختبر بعد [11]، فلا يُفترض أنها تصلح للعربية بفُصحاها ولهجاتها.

ماذا بعد؟ ثلاث عقبات قبل أن يصل الفحص إلى العيادة

العقبة الأولى هي توحيد المؤشرات الحيوية. فحين قارن تحالف دولي لتوحيد المؤشرات الحيوية 33 مقايسة مختلفة لبروتين تاو المفسفر على العينات نفسها، تبين أن بي-تاو 217 أفضلها فعلًا، لكن المواد المرجعية (٦) التي رُشِّحت لمعايرة هذه المقايسات لم تكن قابلة للتبادل فيما بينها [12]. بعبارة أخرى، العينة نفسها قد تحمل رقمًا مختلفًا بحسب الجهاز، ولا يوجد بَعدُ مقياسٌ موحدٌ يُرجَع إليه.

العقبة الثانية هي ما يشوّش القياس. فتركيز تاو في الدم مثلًا يتأثر بكفاءة الكُلى، ولذلك يرتفع لدى مرضى القصور الكلوي حتى مع غياب المرض، بنسبة تراوحت في إحدى الدراسات بين الثلث والنصف [13]. والحل الذي توصل إليه بسيط، وهو قياس النسبة بين تاو المفسفر وتاو غير المفسفر بدلًا من التركيز المطلق، فيلغي القاسم المشترك أثر وظائف الكُلى في القياس إلى حد كبير [13]. كذا تتراجع الدقة قليلًا فوق سن الثمانين [6]، وهي الفئة الأكثر حاجة إلى الفحص.

أما العقبة الثالثة فهي إمكانية الوصول إلى المرضى، إذ المقايسات المعتمدة حاليًا تحتاج أجهزةً مركزيةً، وهي مكلفة، كما أن أغلب الدراسات التي أثبتت جدواها أُجريت في أنظمة صحية أوروبية. وفي منطقتنا، حيث يُتوقع أكبر ارتفاع في أعداد المصابين، ما يزال الخرف يُختزل غالبًا في «شيخوخة طبيعية»، وما تزال البيانات عن المرضى محدودة. حين جُمعت الدراسات المتاحة عن انتشار الخرف في شمال إفريقيّة والشرق الأوسط، تفاوتت تقديراتها من بلد إلى آخر تفاوتًا يصعب معه بناء صورة موثوقة [14]. وإن فحصًا لا يصل إلى من يحتاجه لن يغيّر شيئًا في مصير المريض، مهما بلغت دقته، فإنه لن يقدّم موعد تشخيص المريض، أو يتيح له العلاج أو التخطيط لحياته في الوقت الذي يكون فيه ذلك مجديًا.

الخلاصة 

انتقل تشخيص الخرف، في أقل من عقدين، من مراقبة الأعراض إلى قياس المؤشرات الحيويّة، ومن البزل والتصوير إلى سحب قطرة دم. والتقنية التي جعلت ذلك ممكنًا لم تحدث كقفزة واحدة، بل كانت تراكمًا شمِل عدّ الجزيئات واحدةً واحدة، ثم أتمتة العدّ، ثم تقليصه إلى جهاز. أما التحدي اليوم، فلم يعد تقنيّا، بل تنظيميًّا واقتصاديًّا، ويتمثل في أن تتحدث الأجهزة لغة واحدة، وأن يصل الفحص إلى العيادة المحليّة التي يقصدها المريض، لا إلى المختبر الذي لا يعرفه ولا يحتمل تكلفته.

على الهامش

١. البزل القطني Lumbar puncture: إدخال إبرة دقيقة بين فقرات أسفل الظهر لسحب عينة من السائل الدماغي الشوكي الذي يحيط بالدماغ والحبل الشوكي.

٢. التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني Positron Emission Tomography: تقنية تصوير تُحقن فيها مادة مشعة ترتبط ببروتين بعينه، كأميلويد، فتُظهر مواضع تراكمه في الدماغ.

٣. الفمتومولار Femtomolar: وهو وحدة تركيز تعادل جزءًا من ألف تريليون جزء من المول في اللتر، أي بضع مئات من الجزيئات في كل ميكرولتر من العينة.

٤. الأبتامر Aptamer: وهو قطعة قصيرة من الحمض النووي تُصمَّم لتطوي نفسها بشكل يرتبط ببروتين بعينه، فتؤدي وظيفة الجسم المضاد بكلفة أقل وثبات أعلى.

٥. رنين البلازمون السطحي Surface plasmon resonance: وهو تذبذب جماعي لإلكترونات سطح معدني كالذهب عند سقوط الضوء عليه، يتغير بتغير ما يلامس السطح، فيُستخدم لكشف الارتباط الجزيئي.

٦. المواد المرجعية Reference materials: وهي عينات معلومة التركيز بدقة تُستخدم لمعايرة أجهزة القياس المختلفة، بحيث تعطي كلها القراءة نفسها للعينة نفسها.

‍

المراجع

1. Nichols E, et al.; GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health. 2022;7(2):e105–e125. https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00249-8

2. Jack CR Jr, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimer's & Dementia. 2024;20(8):5143–5169. https://doi.org/10.1002/alz.13859

3. Rissin DM, et al. Single-molecule enzyme-linked immunosorbent assay detects serum proteins at subfemtomolar concentrations. Nature Biotechnology. 2010;28(6):595–599. https://doi.org/10.1038/nbt.1641

4. Teunissen CE, van Harten AC. Plasma biomarkers for Alzheimer disease: the road from laboratory results to clinical practice. Nature Reviews Neurology. 2026;22(6):329–331. https://doi.org/10.1038/s41582-026-01215-w

5. Palmqvist S, et al. Blood biomarkers to detect Alzheimer disease in primary care and secondary care. JAMA. 2024;332(15):1245–1257. https://doi.org/10.1001/jama.2024.13855

6. Palmqvist S, et al. Plasma phospho-tau217 for Alzheimer's disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform. Nature Medicine. 2025;31(6):2036–2043. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03622-w

7. U.S. Food and Drug Administration. FDA clears first blood test used in diagnosing Alzheimer's disease. Press announcement, 16 May 2025. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-clears-first-blood-test-used-diagnosing-alzheimers-disease

8. Bae M, Kim N, Cho E, Lee T, Lee J-H. Recent advances in electrochemical biosensors for neurodegenerative disease biomarkers. Biosensors. 2025;15(3):151. https://doi.org/10.3390/bios15030151

9. Kim K, Kim M-J, Kim DW, Kim SY, Park S, Park CB. Clinically accurate diagnosis of Alzheimer's disease via multiplexed sensing of core biomarkers in human plasma. Nature Communications. 2020;11:119. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13901-z

10. Kim H, Lee JU, Kim S, Song S, Sim SJ. A nanoplasmonic biosensor for ultrasensitive detection of Alzheimer's disease biomarker using a chaotropic agent. ACS Sensors. 2019;4(3):595–602. https://doi.org/10.1021/acssensors.8b01242

11. Rezaii N, et al.; LEADS Consortium. Voiceprints of cognitive impairment: analyzing digital voice for early detection of Alzheimer's and related dementias. npj Dementia. 2025;1:35. https://doi.org/10.1038/s44400-025-00040-0

12. Ashton NJ, et al. The Alzheimer's Association Global Biomarker Standardization Consortium (GBSC) plasma phospho-tau Round Robin study. Alzheimer's & Dementia. 2025;21(2):e14508. https://doi.org/10.1002/alz.14508

13. Bornhorst JA, et al. Quantitative assessment of the effect of chronic kidney disease on plasma p-tau217 concentrations. Neurology. 2025;104(3):e210287. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000210287

14. Sedighi M, Shahabi MH, Amanollahi A, et al. Prevalence of dementia in selected Middle East and North Africa (MENA) countries: a systematic review and meta-analysis. Alzheimer's & Dementia. 2026;22(1):e71109. https://doi.org/10.1002/alz.71109